ТЕГЛЮТИК – это единственный препарат рилузола в виде суспензии, предназначенный для приема внутрь и для введения через гастростому
Исследования эффективности рилузола при БАС
Рилузол был зарегистрирован FDA в 1995 г
I этап РКИ:
около 1,5 тысяч пациентов с БАС в 5 исследованиях.
Изучены дозы – 50 мг, 100 мг и 200 мг в сутки:
50 мг/сутки – практически нет отличий от плацебо
200 мг/сут не отличалась от наиболее эффективной дозы 100 мг/сутки
II этап: Анализ регистров пациентов, метаанализы, ретроспективные исследования показали лучшие результаты, чем в первых исследованиях 90-х и начала 2000-х годов.
III этап: Эффектвность рилузола подтверждена в новой лекарственной форме.
Боковой Амиотрофический Склероз (РИЛУЗОЛ)
Рилузол – двойные слепые плацебо контролируемые исследования (1994 – 2000 года)
Номер исследования
Дизайн исследования
Доза и путь введения
Количество пациентов в группе рилузола
216
Двойное-слепое плацебо-контролируемое
100 мг/сутки (по 50 мг 2 раза в сутки), перорально
77
301
Двойное-слепое плацебо-контролируемое
100 мг/сутки (по 50 мг 2 раза в сутки), 50 мг однократно, или 200 мг в сутки (в 2 приема по 100 мг) перорально
717
302
Двойное-слепое плацебо-контролируемое
100 мг/сутки (по 50 мг 2 раза в сутки), перорально
82
304
Двойное-слепое плацебо-контролируемое
100 мг/сутки (по 50 мг 2 раза в сутки), перорально
98
401
Двойное-слепое плацебо-контролируемое
100 мг/сутки (по 50 мг 2 раза в сутки), перорально
414
Около 1 500 пациентов
Выявили оптимальное соотношение эффективности и безопасности: 50 мг/ 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов
В дальнейшем препарат изучали в этой дозе
В настоящее время проведение плацебо контроля не этично
Проспективное исследование (155 пациентов). Рилузол замедляет прогрессирование, увеличивает продолжительность жизни на 2-3 месяца
Анализ регистров (656 пациентов). Пациенты, получавшие рилузол прожили на 21 месяц дольше.
База данных (360 пациентов). Рилузол увеличивает продолжительность и качество жизни.
Необходимо начинать терапию как можно раньше!
Анализ регистров (193 пациентов). Пациенты, получавшие рилузол прожили на год дольше, рилузол улучшает качество жизни.
Ограничения наиболее ранних исследований – малая продолжительность наблюдения (в среднем 12 месяцев), небольшие выборки пациентов, позднее начало терапии.
Двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, Франция и Бельгия, 1994 г
155 пациентов с достоверным или вероятным БАС
Группа рилузола
100 мг/день (50 мг 2 раза в сутки)
Медиана выживаемости
532 дня
Группа плацебо
Медиана выживаемости
449 дней
Группа рилузола 100 мг/день (50 мг 2 раза в сутки)
Через 1 год смерть/трахеостомия —
74%
Группа плацебо
Через 1 год смерть/трахеостомия —
58% (p=0,014)
Пациенты с бульбарным дебютом БАС (32 чел)
Через 1 год без – выживаемость составила:
Группа рилузола
73%
Группа плацебо
35% (p=0,014)
Снижение мышечной силы было медленнее в группе рилузола
(p=0,028)
РИЛУЗОЛ (анализ данных регистров)
Медиана продолжительности жизни составила 53 месяца при применении рилузола (n = 301) по сравнению с 32 месяцами без применения рилузола (n = 355) (p < 0,0001).
Это первое исследование, показавшее в 2000 году что применение РИЛУЗОЛА является независимым прогностическим фактором, увеличивающим продолжительность и качество жизни при БАС.
Боковой амиотрофический склероз (БАС)
В ирландском регистре БАС, пациенты, принимавшие рилузол, жили в среднем на 12 месяцев дольше
Исследование показало хорошую переносимость препарата, лучший прогноз выживаемости при начале терапии на ранней стадии.
Боковой Амиотрофический Склероз (РИЛУЗОЛ)
Итальянский регистр БАС (2009-2015): Длительность исследования – 6 лет 681 пациент 40 месяцев (медиана продолжительности жизни от начала заболевания до ИВЛ или смерти) 573 пациента (84%) получали рилузол. 207 (30,39%) гастростома 246 (36,12%) — НИВЛ 103 (15,15 %) — ИВЛ
Пациенты, получавшие лечение в течение ≥75% продолжительности заболевания с момента постановки диагноза, имели медианную продолжительность жизни 29 месяцев по сравнению с 18 месяцами у пациентов с продолжительностью лечения <75%.
Боковой Амиотрофический Склероз (БАС)
The population based study in Modena, Italy. The impact of rilusole on ALS survival. 2013.
Применение рилузола – независимый прогностический фактор.
Увеличение продолжительности жизни на 12 месяцев при приеме рилузола.
Пациентам, получавшим рилузол гастростомия и ИВЛ требовалась позже.
Анализ 14 исследований, 2020 г:
В большинстве из них выживаемость на 6–19 месяцев дольше при приеме рилузола (p<0,05)
Продолжительность лечения рилузолом по отношению к продолжительности заболевания
(PDC от англ.: Proportion of Days Covered)
9% пациентов, применяющих рилузол получают дополнительный год жизни!
Соотношение продолжительности жизни до ИВЛ/смерти (рилузол ≥90 против <90% продолжительности заболевания)
Пациенты, принимавшие рилузол в течение количества дней, соответствующего не менее 90% продолжительности заболевания с момента постановки диагноза (≥90% PDC), имели медианную продолжительность жизни 46 месяцев по сравнению с 15 месяцами у пациентов с более коротким процентом лечения рилузолом (<90% PDC).
Fang, T. et al., 2018
Ретроспективный анализ исследований исследований 1992 -1994 в Бельгии, Франции, Германии, Испании, Канаде, США и Великобритании
959 пациентов: 237 получали рилузол в дозе 50 мг/день, 236 — 100 мг/день, 244 — 200 мг/день 242 — ежедневное плацебо. Продолжительность жизни на 4 стадии в группе 100 мг/день, чем в группе плацебо (p=0,037).
Объединение групп лечения подтвердило результат (p=0,006).
Среднее количество дней на 4 ст. > в группе рилузола, чем в группе плацебо.
Интервал между 2 – 3 и 3 – 4 ст. или смерти не различалось между группами лечения рилузолом и плацебо (p=0,83 и 0,88).
Этот вывод необходимо подтвердить в проспективном исследовании
Боковой Амиотрофический Склероз (БАС)
4571 пациентов 3308 (72%) использовали рилузол 1263 (28%) не принимали.
Вероятность выживания через 18 месяцев — 0,66. (95% ДИ от 0,64 до 0,67).
Применение Рилузола было связано со снижением риска смерти на 20% в течение 18 месяцев наблюдения (HR 0,80, 95% ДИ от 0,71 до 0,91, p<0,001).
1 механизм: нейропротекция на ранней стадии 2 механизм, влияющий преимущественно на дыхательную функцию